AAA-stuff | languages

Mariadistel - Silybum marianum (L.) Gaertn.

Fytochemie

Het zijn vooral de zaden van mariadistel die in de geneeskunde gebruikt worden. Zij bevatten flavonolignanen (1,5-3%), flavonoïden (quercetine, kaemferol, naringine, apigenine), tyramine, histamine, betaïne, vette olie (15-30 %, met ≥ 60 % linolzuur, 30 % oliezuur, 9 % palmitinezuur), sterolen (cholesterol, campestrol, stigmasterol, sitosterol), etherische olie (0,1 %), slijmstoffen en bitterstoffen. De vruchten bevatten 1,5 % tot 3 % silymarine.  Silymarine bestaat voor 65 % tot 80 % uit een complex van 7 flavonolignanen (silibinine A en B, isosilybine A en B, silychristine A en B en silydianine) en 1 flavonoïde (taxifoline), aangevuld met vetzuren en polyfenolen. De structuur van de verschillende flavolignanen wordt in onderstaande figuur weergegeven (Graf et al. 2007; Kiran Kaur et al. 2011; Kroll et al. 2007; Milić  et al. 2013).

Biologische eigenschappen

Hepatoprotectie

“Peroxisome proliferator-activated receptor gamma” (PPARγ) is een nucleaire receptor, die functioneert als een ligand-geactiveerde transcriptiefactor, verantwoordelijk voor de expressie van genen die relevant zijn voor het glucose- en lipidenmetabolisme is. Agonisten van PPARγ worden aangewend in de behandeling van type 2-diabetes (T2D) en gerelateerde aandoeningen, zoals niet-alcoholische vette leverziekte (NAVLZ). NAVLZ wordt vaak beschouwd als een symptoom van het metabool syndroom. Activering van PPARγ leidt tot een vermindering van vetdepositie in de lever. Silymarine had een significant agonistisch effect (19 % activering bij 30 µg/ml). De 7 hoofdcomponenten van silymarine werden individueel getest en isosilybine A was het meest actief met een significante PPARγ-activering met factor 2,08 bij 30 µg/ml (Pferschy-Wenzig et al. 2014).

In een prospectieve, zelf-gecontroleerde studie, met 55 patiënten met chronische hepatitis C (CHC) kregen de patiënten 630 mg/dag silymarine toegediend gedurende 6 maanden. Na deze periode was er een significante daling opgetreden van alanine transaminase en aspartaat transaminase concentraties. Er waren ook 9 patiënten met negatieve HCV-RNA titer, een statistische verbetering van de leverfibrosemerkers en van de levenskwaliteit (Kalantari et al. 2011).

In een dubbelblinde, prospectieve, gerandomiseerde studie kregen 146 patiënten met levercirrose 140 mg silymarine of placebo, 3-maal per dag, toegediend. De gemiddelde behandelingsduur was 41 maanden. De overleving na 4 jaar was 58 % in de studiegroep t.o.v. 39 % in de placebogroep (p =0,036). In de subgroep van patiënten met alcoholische cirrose was het aantal overlijdens (19) in de placebogroep quasi dubbel zo hoog als in de studiegroep en de behandeling correleerde met een betere outcome (p = 0,01). Er werden gedurende de lange studieperiode geen bijwerkingen van silymarine vastgesteld (Ferenci et al. 1989).

Anti-inflammatoir

In vitro werden humane foetale membranen en myometrium 24 uren geïncubeerd met 200 µM silibinine en lipopolysacharide (LPS). In de foetale membranen was er een significante daling van de mRNA-expressie en vrijzetting van IL-6 en IL-8. In myometrium was er geen effect van silibinine op de mRNA-expressie van IL-6 en IL-8, noch op de vrijzetting van IL-6, terwijl de IL-8-vrijzetting wel significant daalde. Humane amnion- en myometriumcellen werden geïncubeerd gedurende 24 uren met 200 µM silibinine en IL-1β, waarna de mRNA- expressie en vrijzetting van IL-6 en IL-8 significant geremd werden. In vergelijkbare proefopstellingen werden ook gelijkaardige resultaten bekomen bij de COX-2 mRNA- en MMP-9-expressie en de vrijzetting van PGE2. Deze resultaten bewijzen de anti-inflammatoire werking van silibinine (Lim et al. 2014).

Antimibacterieel

De antibacteriële activiteit van silymarine werd getest tegen een klinisch isolaat van methicilline-resistente Staphylococcus aureus (MRSA). Zowel de vrije vorm (SILVR) als de nanoliposomale (SILNL) vorm van silymarine werd onderzocht. De minimale inhiberende concentratie (MIC) voor SILVR en SILNL bedroeg respectievelijk 500 mg/l en 125 mg/l (Faezizadeh et al. 2015).

De MICs van silymarine en silibinine werden bepaald tegen multipel resistente klinische bacteriële en fungale isolaten. Silymarine had een MIC van 512 µg/ml tegen alle bacteriële stammen. Silibinine had een MIC van 64 µg/ml tegen Escherichia coli en 1024 µg/ml tegen Staphylococcus aureus en Pseudomonas aeruginosa. Beide componenten hadden een MIC van 1024 tegen Candida albicans, C. krusei en C. tropicalis (de Oliveira et al. 2015).  

Antiviraal

Silymarine en zijn componenten vertonen antivirale eigenschappen die zij vooral uitoefenen via verschillende fases in de levenscyclus van het hepatitis C virus (HCV).

In een celcultuur van HCV (HCVcc) had silymarine antivirale effecten door de inhibitie van de virale celtoegang, de fusie van partikels met liposomen, het virale polymerase, de RNA- en proteïnen-expressie, de productie van infectieuze viruspartikels en de verspreiding van cel tot cel (Wagoner et al. 2010).

Silibinine inhibeerde de fusie van viruspartikels met liposomen, de polymerase activiteit, de transcriptie van NF-κB en de proliferatie van perifere mononucleaire T-cellen. Deze resultaten demonstreren zowel de antivirale als anti-inflammatoire eigenschappen van de component (Wagoner et al. 2011).

Immuunstimulerend

Een extract van S. marianum verhoogde significant en op een dosisafhankelijke wijze (0-1000 µm/ml) de proliferatie van gestimuleerde muizenlymfocyten. Verder was er ook een significante verhoging van de secretie van IFN-γ, IL-4 en IL-10, maar niet van IL-2. Deze cytokines zijn geassocieerd met Th1- en Th2- helpercellen, wat eveneens duidt op een immuunstimulerende werking van mariadistel (Wilasrusmee et al. 2002).

De thiolstatus van perifere bloedmonocyten van 30 patiënten, met terminale diabetische nefropathie en onder dialysebehandeling, werd bepaald met flow cytometry. De verlaagde intracellulaire thiolconcentratie correleerde met een significante vermindering van T-celactivering en verhoogde synthese van TNF-α. Behandeling met silymarine resulteerde in een herstel van de thiolstatus binnen 72 uren, evenals een verbetering van T-celactivering en een verlaging van de concentratie van TNF-α. Deze resultaten verwijzen naar een immunomodulerende invloed van silymarine (Dietzmann et al. 2002).

Carcinogenese

Silymarine en zijn samenstellende componenten, vooral silibinine vertonen anticancerogene werkingen, via verschillende mechanismen op uiteenlopende types van kanker. Diverse studies ondersteunen de sterke anticarcinogene werking op de volgende organen: blaas, borst, cervix, colon, huid, lever, long, nier, maag, mond, pancreas, prostaat en leukemie.     

 

Antioxidant

Ratten met niet-alcoholische steatohepatitis (NASH), geïnduceerd door een methionine- en cholinedeficiënt dieet, kregen gedurende 3 weken 1 g/kg/dag poeder van mariadistelzaden toegediend. In de controlegroep waren de leverconcentraties van malondialdehyde (MDA) met 210 % toegenomen, maar in de studiegroep bedroeg de toename slechts 28 %. In de controlegroep was er een daling van de leverconcentratie van glutathion (GSH) met 54 %, maar in de studiegroep bleef de afname beperkt tot 40 %. Verder was er ook een significante afname van de caspase-3 activiteit in de studiegroep. Hierdoor was er een globale afname van de oxidatieve stress in de lever (Aghazadeh et al. 2011).

Muizen werden gedurende 7 weken intraperitoneaal geïnjecteerd met 500 mg/kg D-galactose om veroudering te induceren. De studiegroep kreeg simultaan 10 ml/kg Silybum mariana olie (SMO) oraal toegediend. De hoofdcomponenten van de SMO waren linolzuur (48,20 %), oliezuur (27,54 %), palmitinezuur (10,54 %), stearinezuur (5,38 %) en arachidonzuur (3,18 %). SMO verlaagde de bloedwaarden van triglyceriden en cholesterol en verhoogde de waarden van superoxide dismutase (SOD), glutathion peroxidase (GSH-Px) en ook de totale antioxidantcapaciteit (TAOC). In de lever en de hersenen waren de concentraties van monoamine oxidase (MAO), malondialdehyde (MDA) en caspase-3 verlaagd en de activiteit van Bcl-2 was verhoogd. In de lever was er ook een verbetering van de mitochondriale dysfunctie. Deze resultaten wijzen op een antioxidante werking van SMO die zo de verouderingsverschijnselen tempert (Zhu et al. 2014).  

In een gerandomiseerde, tripleblinde, placebo-gecontroleerde studie kregen 40 patiënten met type-2 diabetes (T2D) 3-maal per dag 140 mg silymarine of placebo gedurende 45 dagen. In de studiegroep was er een stijging van superoxide dismutase (SOD)- en glutathion peroxidase (GPX)-activiteit, alsook van de totale antioxidant capaciteit (TAC) met respectievelijk 12,85 %, 30,32 % en 8,43 % (p < 0,05), terwijl de malondialdehyde (MDA)- en de hoge-sensitiviteit CRP (hs-CRP)-concentraties met respectievelijk 12,01 % en 26,83 % afnamen (p < 0,05). De resultaten van al deze parameters duiden op de antioxidante werking van silymarine (Ebrahimpour Koujan et al. 2015). 

Diabetes

“Peroxisome proliferator-activated receptor gamma” (PPARγ) is een nucleaire receptor, die functioneert als een ligand-geactiveerde transcriptiefactor, verantwoordelijk voor de expressie van genen die relevant zijn voor het glucose- en lipidenmetabolisme is. Agonisten van PPARγ worden aangewend in de behandeling van type 2-diabetes (T2D) omdat ze de bloedglucose doen dalen.  Silymarine had een klein, maar significant agonistisch effect op PPARγ (19 % activering bij 30 µg/ml). De 7 hoofdcomponenten van silymarine werden getest, isosilybine A was het meest actief met een significante PPARγ-activering met factor 2,08 bij 30 µg/ml (Pferschy-Wenzig et al. 2014).

In een gerandomiseerde, dubbelblinde studie met 51 patiënten met T2D werd gedurende 4 weken, 3-maal per dag 200 mg silymarine of placebo toegediend. In de studiegroep was er een significante daling van  HbA(1)c, nuchtere bloedglucose, totaal cholesterol, LDL, triglyceriden SGOT en SGPT, vergeleken met de placebogroep en met de beginwaarden van de studiegroep (Huseini et al. 2006).

Dyslipidemie

In een open klinische studie kregen 14 patiënten met hyperlipidemie gedurende 7 maanden 420 mg/dag silymarine. Dit resulteerde in een verlaging van het serum totaal cholesterol en een verhoging van het HDL-cholesterol. In een andere studie met patiënten met een alcoholische leverziekte resulteerde de inname van 135 mg/dag van silibinine-β-cyclodextrine in een verlaging van de serum triglyceriden-, maar niet van de cholesterolwaarden (Greenlee et al. 2007).

In een gerandomiseerde, dubbelblinde studie met patiënten met dyslipidemie werd gedurende 2 maanden 400 mg/dag silymarine toegediend. Er was een significante daling van totaal cholesterol (- 44,87 %), triglyceriden (- 28,62 %), LDL-cholesterol (- 58,72 %) en VLDL-cholesterol (- 28,99 %), evenals een significante verhoging van het HDL-cholesterol (+ 20,00 %) (Mesheimish et al. 2007).

Cardioprotectie

Silymarine en zijn componenten silibinine, dehydrosilibinine, silychristine en silydianine werden getest op hun protectief effect tegen rattencardiomyocyten die aan doxorubicine werden blootgesteld. Alle geteste componenten vertoonden geen cytotoxiciteit in het interval 25-100 µM na 9 uren incubatie. Alle componenten verhoogden de cellulaire ATP-concentraties en hadden een doisafhankelijke beschermende invloed op de hartcellen. Volgens de auteurs was dit te wijten aan een stabiliserend effect op de celmembraan, de neutralisering van vrije radicalen en het cheleren van ijzer (Chlopcíková et al. 2004).

De behandeling met silibinine van embryonische rattenhartcellen, die met H2O2 beschadigd werden, resulteerde in een bescherming tegen cellulaire stress, uitgedrukt door een betere overleving en minder DNA-fragmentatie. Silibinine temperde ook de hypertrofische respons, verhoogde het atriale natriuretisch peptide en de cellulaire proteïnen-inhoud. De mechanismen waren de blokkering van de ERK1/2 en Akt signaalwegen (Anestopoulos et al. 2013).  

Neuroprotectie

Alzheimer

De oligomere of fibrillaire vorm van amyloïde β (Aβ)-peptide heeft een sterkere neurotoxiciteit dan de monomere vorm. Daarom is inhibitie van Aβ-aggregatie een potentiële therapie om de progressie van Alzheimer te remmen. Via een THT-bindingstest en elektronenmicroscopie werd aangetoond dat silibinine Aβ-aggregatie inhibeert op een dosisafhankelijke wijze. Voorbehandeling met silibinine voorkwam ook beschadiging van humane neuroblastoomcellen door Aβ1-42. Dit gebeurde door vermindering van H2O2-productie en daardoor reductie van oxidatieve stress in neuroblastoomcellen die met Aβ1-42 geïncubeerd waren (Yin et al. 2011).

Caenorhabditis elegans werd behandeld met 25μM en 50μM silymarine, waardoor de levensduur met respectievelijk 10,1 % en 24,8 % verlengd werd, met een betere beweeglijkheid, een hogere respons op stimuli en een verbeterde stresstolerantie. C. elegans CL4176 is een transgeen organisme met expressie-inductie van amyloïde bèta-proteïne (Aβ1-42) in spierweefsel met paralyse tot gevolg. Behandeling van C. elegans CL4176 met silymarine resulteerde in een vertraagde verlamming, via een verhoogde weerstand tegen oxidatieve stress. Silymarine is een potentieel hormetine voor de preventie van veroudering en ouderdom gerelateerde aandoeningen (Kumar et al. 2015).

De afzetting van Aβ-peptide in de neuritische plaques is de bepalende factor voor de diagnose van Alzheimer en de hoeveelheid Aβ-peptide correleert met de cognitieve achteruitgang.  Het Aβ fragment 25-35 (Aβ25-35) blijkt verantwoordelijk voor de toxische en oxidatieve fenomenen die tot hersenbeschadiging leiden. Muizen kregen intracerebroventriculair 3 mmol Aβ25-35 of gedistilleerd water toegediend. De proefdieren kregen dagelijks 2, 20 of 200 mg/kg silibinine oraal toegediend. Zes dagen na de injectie werd de locomotorische activiteit geëvalueerd en ook de cognitieve functie werd getest in een Y-maze-test en een test van de herkenning van nieuwe objecten, gedurende 6 tot 11 dagen na de injectie. Silibinine voorkwam de verstoring van het korte termijn- en het recognitie geheugen en reduceerde de accumulatie van malondialdehyde en de uitputting van glutathion in de hippocampus. Silibinine een potentiële molecule voor de behandeling van Alzheimer, doordat het de geheugenaantasting en de oxidatieve schade door Aβ25-35 kan voorkomen (Lu et al. 2009).

Parkinson

In een dierenmodel van Parkinson met muizen werd, 30 minuten na de inductie, en gedurende de 5 volgende dagen, 0, 25, 50, 100, 250, 300 of 400 mg/kg/dag silymarine intraperitoneaal toegediend. De behandeling met silymarine vertoonde een niet-monotone dosis-responscurve, waarbij enkel de doses van 50 en 100 mg/kg op significante wijze de striatale dopamineconcentratie in stand hielden, respectievelijk met 62 % en 69 %. Bij muizen die behandeld waren met 100 mg/kg silymarine was er een significante reductie van apoptotische cellen in de substantia nigra en significant meer tyrosine hydroxylase-positieve neuronen. Volgens de auteurs zijn de resultaten het gevolg van de antioxidante en anti-inflammatoire eigenschappen van silymarine (Pérez-H et al. 2014).